Un diagnostic histopatologic se concentrează pe examinarea macroscopică și microscopică a țesuturilor umane. O examinare microscopică a biopsiilor tisulare reprezintă procesul care stă la baza confirmării malignității, fiind o procedură care necesită timp. Un diagnostic precis este doar primul pas pentru stabilirea tratamentului pacientului. Acesta trebuie completat cu informații despre grad, stadiu și alți factori de prognostic. Interpretările modificărilor patologice asupra leziunilor tisulare devin date esențiale care ghidează deciziile pentru managementul pacienților.

Peste 90% dintre carcinoamele colorectale sunt adenocarcinoame care provin din celulele epiteliale ale mucoasei colorectale. Alte tipuri primitive mai rare de cancer colorectal includ carcinoamele neuro-endocrine, mezenchimale și limfoame. La nivelul colonului și rectului pot fi prezente și tumori care sunt determinări secundare care au ca punct de plecare prostata, glanda mamară, stomacul, ovarul precum și melanomul malign.

Macroscopic, adenocarcinomul colonic apare sub formă polipoidă, vegetantă, posibil ulcerată (mai frecvent pe colonul drept) sau ca formă inflitrativă cu dezvoltare circumferențială – mai frecvent pe colonul stâng. Microscopic, sunt forme bine diferenţiate, moderat diferenţiate sau slab diferențiate.